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問題一：
“法佈雷病”是啥病？
法佈雷病是一種極為罕見的X染色體連鎖遺傳的鞘糖脂類代謝疾病，這是一種被稱為人體細胞溶酶體脂蛋白代謝異常的疾病，因為身體裡缺少一種酶，導致有些脂蛋白無法分解，堆積造成了各個系統病變。
問題二：
“法佈雷病”有何表現，為什麼傷心傷腎又傷皮膚？
該病的臨床症狀大多會在兒童或青少年期就開始出現，並且男性症狀較重。該病的主要臨床表現包括：
皮膚累及的特點是存在血管角化瘤、小毛細血管擴張，通常發生在臀部和大腿區域。神經系統的損害，除了肢端感覺異常，還可體現為少汗。
法佈雷病的輕度表型主要以心臟改變為特徵，並隨著年齡的增長而增加，包括左心室肥厚、心肌纖維化、瓣膜反流（主要是二尖瓣）、心律失常，甚至冠狀動脈疾病。
眼部改變是由於繼發於角膜內球形三酰神經酰胺(Gb3)沉積物，引起一種叫做輪狀角膜的混濁。
腎衰竭是導致法佈雷患者死亡的主要原因。早期最常見的變化是蛋白尿，有研究發現，在40歲未接受治療的男性中，80%出現蛋白尿。若患者未及時接受治療，可發展為終末期腎病，其進展與糖尿病腎病相似。一般來說，腎臟疾病的嚴重程度與殘留酶活性相關。
問題三：
“法佈雷病”如何診斷呢？
由於該疾病的臨床症狀多樣化，因此確診較為困難，既往曾有患者辛苦求醫10餘載方明確診斷疾病，推薦臨床懷疑此疾病的患者及其他家庭成員儘快前往專業醫院就診。隨著對疾病認識的增多及診斷技術的發展。目前診斷方法包括：
檢測樣本可採用外周血白細胞、血漿、幹血紙片等，男性患者α-Gal A活性正常可基本排除法佈雷病，酶活性下降的患者則需要接受基因檢測。女性患者α-Gal A活性可正常，需要結合基因檢測、底物及衍生物水平綜合評估。
血漿底物三己糖酰基鞘脂醇(GL-3)和脫乙酰基GL-3(Lyso-GL-3)水平是診斷法佈雷病的常用生物標誌物。男性患者GL-3可明顯高於參考值範圍，而女性多處於參考值範圍內，因此，GL-3對女性診斷意義有限。Lyso-GL-3敏感度高於GL-3，且與臨床表型有良好的相關性，顯著升高有助於區分經典型和遲發性，Lyso-GL-3還可用於監測疾病嚴重程度和評估酶替代治療的效果。
檢測樣本可用外周血、幹血紙片、頭髮毛囊等，基因檢測幫助明確診斷，還能協助判斷臨床表型，指導家系篩查。目前基因突變數據庫中已報道1000多種基因突變，但僅有約80%患者可檢測出致病基因突變或良性基因突變，還有意義不明的基因變異需要結合底物、衍生物、病理檢測結果進行綜合判斷。
活檢部位可選擇皮膚、腎臟、心臟、神經組織、結膜組織等，典型的病理改變是在電鏡下相應的組織細胞的胞質內充滿嗜鋨性“髓樣小體”，呈圓形或卵圓形，小體內部呈層狀，類似洋蔥皮樣的結構。
問題四：
“法佈雷病”如此可怕，該如何治療？
法佈雷病的治療可以分為對症治療以及酶替代治療。酶替代療法需要補充患者體內缺乏的酶，使脂質代謝保持正常狀態，改善患者的症狀、阻止疾病的進展。現在批准上市的有注射用阿加糖酶α及阿加糖酶β。兩種酶替代藥物的治療費用都很高，阿加糖酶β一年的治療費用分別為198萬元和99萬元，阿加糖酶α一年的治療費用為63萬元12。不過，阿加糖酶α已經通過談判納入《2021年國家醫保目錄》，兒童治療費用從每年63萬元降至3萬元，成人也有相應的降價和報銷。自2001年ERT應用於臨床後，近20年的臨床實踐證明，ERT對法佈雷病患者治療效果顯著，及早啟動治療患者獲益更大。ERT可顯著減少血漿GL-3和Lyso-GL-3貯積，並長期維持低水平，有效減輕患者疼痛程度，減少蛋白尿，並改善其他相應症狀，阻止或延緩多系統病變發生。
（圖片源於網絡）
供稿：上海市醫學會腎臟病專科分會
作者：戴選彤 林芙君 上海交通大學醫學院附屬新華醫院腎臟科
審核：蔣更如 汪年松 上海市醫學會腎臟病專科分會
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