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2022年3月10日，全球首位接受轉基因豬心臟移植患者離世，距手術約2個月。
但病患靠豬心臟依然能存活了兩個月，是不是說明人類在基因編輯技術上已經開始了新一輪探索？
1984年，一個瀕臨死亡的嬰兒曾移植了一顆狒狒的心臟，活了21天。
後來幾十年，研究者在狒狒身上進行了大量的豬心移植手術，存活時間最長的超過900天[1]。
中國一年的生存率在97%左右，三年生存率大於90%，五年生存率大於85%。不僅高於國際平均水平，也高於美國。
當然，這不是技術差距，因為中國每年心臟移植手術大約500例左右，而美國每年是2000~3000例。
中國擁有更多患者死於心臟衰竭，而沒有器官移植的機會。
心臟移植存活率也存在兩性差異（以下是10年前國際平均數據）：
全球首例接受豬心臟的患者之所以選擇豬心移植，是由於他心力衰竭和心律不齊，不符合人類心臟移植或心臟泵的條件，所以不得不選擇豬心。
其實，醫學研究者，最開始考慮的的確是黑猩猩，它們不僅和人類有著最近的親緣關係，器官大小相近，而且血型也匹配。但由於黑猩猩是瀕危動物，所以才選擇其它物種替代。
後來研究者拿狒狒嘗試過，但心臟過小，O型血罕見，生育期長，這些都不合適。
除此之外，其它靈長類也和人類有著很多共患疾病，會增加疾病傳播風險。
而豬相對來說，和人類有著較近的系統發育，但又遠到足夠降低大多數共患基因疾病風險（大約8000萬年的親緣差距）。
除此之外，豬心臟大小適中，妊娠期相對較短，產仔數較大，易於繁殖，容易獲得，價格低廉，適用基因編輯工具CRISPR……
而在非人體試驗中，科學家已經通過把豬移植在狒狒身上，進行了很多的嘗試。
例如本次給患者進行手術的醫生，在此之前，已經給50只狒狒做過豬心移植手術[2]，可達到兩年的生存週期。
患者死亡的具體原因正在等待解剖結果，但它可能是極其複雜的綜合原因，總體上來說，可能有以下幾點：
“人畜共患病”病原體（包括內源性逆轉錄病毒）是異種感染的最大威脅，這些微生物和內源性病毒可能導致致命感染，同時異種感染也會導致器官排斥。
但作為如此重要的器官移植手術，異體病原體應該會得到最大程度的解決。例如，本次移植的豬心臟便淘汰了數十個內源性逆轉錄病毒。
異種移植的排斥反應，往往比人與人之間嚴重很多，甚至可能導致立即死亡。
超急性排斥反應、急性血管排斥反應、細胞排斥反應，以及慢性排斥反應。
快速、暴力的超急性排斥反應源於異種反應性天然抗體(XNAs)[3]，以疫球蛋白M為主，反應過程會導致移植器官內皮損傷、炎症、血栓形成和壞死，其通過體液免疫迅速傳遍全身。
所以，這又稱為全身炎症反應綜合徵，，宿主可在術後幾分鐘到一個小時內死亡。
XNAs發生超急性排斥反應時，靶向的是一種半乳糖（galactose-alpha-1,3-galactose，縮寫αGal）。
這種半乳糖的酶在絕大多數非靈長類都存在，當然也在豬身體內存在。所以人體會把豬身上的αGal視為抗原。
人失去了相關蛋白表達的GGTA1基因，所以會把豬身上的相關蛋白視為具有嚴重威脅的入侵抗原體。
本次異種移植，醫生提前修飾了豬心臟細胞中表達半乳糖蛋白的GGTA1基因（同時修飾的還有CMAH和β4GalNT2基因）。
患者術後三天反應良好，且存活了兩個月，可見修飾相關基因後，取得不錯的效果。
但也不能絕對保證沒有發生超急性排斥反應，因為該反應也有很高比例在3個月內發生，甚至在幾個月1年後發生。
急性血管排斥反應大致在術後2~3天發生，原因比超急性排斥反應複雜很多（有的也與XNAs有關）。
該反應需要從頭合成蛋白質，通過豬心臟內皮細胞和患者的抗體、巨噬細胞和血小板之間發生相互作用。
這種反應表現主要表現為炎症反應，如巨噬細胞浸潤和自然殺傷細胞浸潤，從而進一步導致血管內血栓形成，以及血管壁的纖維素性樣壞死 。
細胞排斥反應同樣是由XNAs引發的，基於細胞免疫，強度受限於不同種動物之間肽的差異。
慢性排斥反應原因更為複雜，機制也不是十分清楚，主要表現為低水平的特異性免疫持續破壞，引起血管炎症，導致硬化、變窄，最終導致供體器官的衰竭。
本次豬心臟移植所修飾和敲除的10多個基因，還包括參與逃避自然殺傷細胞和抗炎基因的，以及與補體、凝血級聯相關的基因。
其實醫學研究者已經儘量針對性解決人類已知可能器官排斥的原因。
總的來說，患者死於任何原因都有可能：有可能是人類已經瞭解的，也有可能是人類尚未了解的。
這例手術其實頗為嚴謹，為了讓豬心臟適應人類身體，除了修改包括GGTA1基因在內的10基因，敲除或滅活生長基因在內的4個基因。為了讓人體免疫系統能耐受外來組織，還插入了6個人類的基因。
作為首例豬心臟移植患者，在移植後三天情況良好，當初醫學界一度振奮。
這個手術的成功，被認為解決人類器官危機更近了一步。但人類究竟是打開了半扇大門，還是大門依舊還關閉著的，需要等驗屍結果。
如果是明確的可以敲除或修飾的幾個基因，那麼其實相當於真的打開了半扇大門，解決之後，有望全部推開。
當然，其實還有一種比較悲觀的可能，那就是，即便解剖了，也對死亡的具體原因沒有完全研究清楚，或者明明知道排異但不確定是哪些機制、哪些基因組，那說明人類尚未找到豬器官移植的真正大門，依舊還需要一段較長的路要走。
如果明確了排異相關的基因，但眾多且複雜，不容易處理，那至少還算知道門的所在，關鍵還是看這個門是否能打開，未來可以重點攻破。
豬心首次移植在人類身上，的確是跨時代的意義，它打開了全新的格局。
希望研究者能儘可能找到最全面的死因，這樣異種移植有可能打開一個嶄新的世界。
作為豬器官移植的第一人，本身就帶著“小白鼠”的性質。
