中藥“十八反”之反藥配伍

“相反”一詞最早見於《神農本草經》，“七情”中指出藥“有相反者” “勿用相惡、相反者”；具體相反藥物的提出首見於《神農本草經集註》，即烏頭反半夏、瓜蔞、貝母、白蘞、白及，甘草反大戟、芫花、甘遂、海藻，藜蘆反人參、沙參、丹參、玄參、苦參、細辛、芍藥，共涉及十九種藥物。

“十八反”概念則是最早記載於《蜀本草》中的“相反者十八種”。其後經歷代醫家補充完善，至宋金元時期，醫家尤重配伍禁忌，逐漸歸納為“十八反”，金元時期張從正創立現今流行最廣的“十八反歌訣”。金元以後的《本草集要》《本草綱目》乃至《中華人民共和國藥典》等本草著作中所涉及藥物品類雖有增衍，但仍冠以“十八反”之名，目前“十八反”已成為中藥配伍禁忌的統稱。

中藥中的“反”有兩種說法：一是指藥性的相反，二是指配伍的禁忌，認為兩藥相互作用產生或增強毒性作用。這也是歷代對於十八反的普遍認識，然而“配伍禁忌”的觀點有待進一步考證。

首先，中藥的“反”最早應追溯於《神農本草經》提出的“藥有相反者”，而成書時期接近於《神農本草經》的《說文解字》中對於反的解釋為“反者，覆也。從又，廠反形”，其解釋意思同“翻”，本義是翻轉，會意為用手將物體反過來如反覆，而並未顯示相反有產生毒副作用之意。此處的“反”應指的是藥性的相反。

再者，提出十八反歌訣的《儒門事親》中，記載的通氣丸中甘草和海藻同用，而並未做任何解釋，這也從另一方面說明中藥十八反的“反”並非配伍的絕對禁忌。

反藥同用在醫籍中時有出現，如《本草問答》雲：“仲景有甘遂甘草同用者，又取其相戰以成功”；《金匱要略》中治療留飲的甘遂半夏湯至今臨床上仍有廣泛的應用；《丹溪心法》中治療中風癱瘓的通頂散就有藜蘆和人參的配伍。至於反烏頭類藥組的應用則更為多見，如《金匱要略》裡主寒氣厥逆的“赤丸”，《醫學綱目》中“清心導痰丸”，《臨證指南醫案》中僅半夏附子同用的醫案就高達10餘則。

此前，有研究者提出對十八反作用機制的新認識，即妨害治療，認為反藥相配伍不一定就會產生毒副作用，而可能會抵消原藥的功效，這也為“十八反”理論的研究開闢了思路。

從古至今中醫界對於十八反是否屬於配伍禁忌一直存在異議，大體觀點有三：其一，規定明確，絕對禁用，如《本草經集註》所云：“相反者，則彼我交仇，必不宜合”；其二，未知全貌，畏懼使用，如《本草求真》載：“惟深達精微者始可知之”；其三，能出奇效，可以使用，如徐錦在《心太平軒醫案》序言中提及“甚或以相反相激巧投而取效”。

中藥“十八反”，顧名思義，原始反藥有十八種。隨著新藥品種的開發以及用藥安全意識的提高，反藥的數量不斷增多，據統計目前存在的反藥就有200多種。

從安全用藥的角度來說，反藥種類的增多無可厚非，但名目繁多的反藥種類是否完全符合中醫理論值得探討，且從中藥配伍應用及藥理學角度，這一理論的提出已阻礙了中醫臨床及科研發展。

首先，“半蔞貝蘞及攻烏”的“烏”指的是烏頭，烏頭應該包括的是川烏和草烏而不包括附子。相對於川烏、草烏而言，研究附子是否也在“十八反”之列是非常有價值的。早在《神農本草經》中，附子和烏頭就已經分列為兩種藥。經考證，草烏、附子、天雄在《本草綱目》及其以前重要的本草著作中均未列入反藥之列。繼《本草綱目》之後成書的《本草蒙筌》在附子下提到“反半夏、栝樓、暨貝母、芨蘞”，首次將附子列入上述藥物反藥範圍，並一直沿用至今。究其原因可能附子和烏頭均為毛莨科烏頭屬植物的子根和母根，主要有效成分均是烏頭鹼。按此理論《本草求真》中將天雄併入反藥也較合理。但中藥的使用很多時候採取的是取象比類的思維，同株植物的不同部位存在不同的藥用價值，如麻黃與麻黃根、枸杞與地骨皮。由此說來，將附子、天雄、天花粉（栝樓根）等併入反藥行列並不一定合理。

其次，歌訣中的“諸參”也存在歧義。在《本草經集註》中稱為“五參”，包括人參、沙參、玄參、紫參和丹參，宋代《證類本草》中註明藜蘆反細辛、芍藥、五參，《本草綱目》中對於諸參的解釋和《本草經集註》相同。後世隨著藥物種類的增多，或是受到十八反歌訣中“諸參”的影響而陸續新增了黨參、西洋參、華山參、太子參等10種參，甚至古代不入藥的人參葉也已列入其中，似乎只要名稱中帶有“參”字，都要列為藜蘆的反藥，都不能與藜蘆配伍。

此外，有研究者通過對比歷版《中華人民共和國藥典》中大戟類的京大戟與紅大戟、半夏的不同炮製品以及瓜蔞中的天花粉等成分的納入，認為中藥十八反中的具體藥物種類值得商榷。

因此，十八反的傳統藥物種類組成並不精準，亟待嚴謹求實的中醫藥古籍文獻考證及中藥藥理學研究之後的修訂更新和業界共識。目前十八反藥物組成中的許多藥物品類是否真正屬於反藥範疇是值得探究的，故而部分反藥同用從理論上講是可行的。

關於十八反的作用機制，歷代醫家及學者主要認為是兩種反藥相互作用產生或增加了毒性。從十八反的組成藥物來看，其中大多都是含有毒性的藥物。

反烏頭類藥組相關研究表明，當與半夏、瓜蔞、貝母、白蘞、白及等配伍時，烏頭中烏頭鹼的溶出率會增加，導致其毒性增強。半夏中所含的多種芳香酸類成分與烏頭鹼類結合形成鹽，使烏頭鹼類毒性成分溶出率增加進而導致毒性增加；同時半夏中含大量半夏蛋白、半夏胰蛋白酶抑制物等，與附子同用通過抑制細胞色素P450（CYP450）酶系與肝臟藥物代謝酶P450酶1A2（CYP1A2）的表達，減緩了烏頭鹼的代謝速率，進而提高其血藥濃度，延長了烏頭鹼的毒性。

反甘草類藥組相關研究顯示，海藻、大戟、芫花等藥物單獨應用時對腸組織P糖蛋白轉運無明顯影響甚至有促進作用；但當海藻、大戟和芫花與甘草合用後，可明顯抑制離體腸組織P糖蛋白轉運的活性。此外動物實驗表明，大戟和芫花均為有毒中藥，甘草與其合用時，妨礙機體外排藥物的解毒效應，可能導致腸道對大戟、芫花中的有毒成分外排減少，腸組織損傷加劇，大劑量久服可導致水鈉瀦留，引起水腫，體現了藥物配伍後的“相反”，但這種相反也並非反藥配伍產生了毒性，而是甘草的使用延緩了大戟與芫花毒性的代謝。而海藻與甘草的配伍會使腎臟組織的中甘草次酸的積蓄增加，抑制11β-羥基類固醇脫氫酶2（HSD11β2）在腎臟組織中的表達，造成醛固酮-皮質醇系統紊亂。

藜蘆的毒副作用是其主要化學成分藜蘆胺等生物鹼的神經毒性。研究表明，人參中的主要成分人參皂苷不僅促進藜蘆中生物鹼的溶出，而且能增強小腸對藜蘆鹼的吸收，提高其生物利用度，從而加劇其毒副作用。由此可見，配伍中的相使乃至反藥所表現的配伍作用，可能是藥物配伍使用後延長了某一成分在體內的作用時間。

十八反的配伍除了呈現毒性及不良反應外，還具有區別於一般藥物禁忌的、在一定病證和配伍環境下形成的相激相成的功效關係。所謂相激相成是指在兩種藥性相反的藥物合用時，一種藥物能激發出另一種藥物的“潛能”，進而發揮更大的藥效，如烏頭與半夏配伍雖降低了制烏頭鎮痛和抗炎的作用，卻增強了半夏的祛痰作用。

一項對十八反藥物的臨床應用情況的數據挖掘研究顯示，反烏頭類藥組使用頻次最高，其次為反甘草組，藜蘆組可能因藜蘆毒性及適用範圍等原因使用極少。

反烏頭類藥組中以附子與半夏同方居多，主要為消化、心血管、呼吸等系統疾病，證型多為脾腎陽虛、痰溼內蘊。有動物實驗研究表明，附子與半夏配伍在慢性哮喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD）等疾病的治療中能激動腎上腺素能受體（AR），改善肺功能，抑制氣道炎症，進而改善氣道阻力和肺順應性；在心血管疾病治療中能減少細胞凋亡，保護缺血再灌注損傷的心肌。但在肺心病中使用則會使右心負擔顯著增加，附子與半夏配伍的適應證為COPD階段，而心力衰竭階段則為反藥組合的禁忌證。此外，附子與半夏配伍在炎症介導的相關疾病中能明顯降低血清中人白細胞介素1β（IL-1β）、人腫瘤壞死因子α（TNF-α）等炎症相關因子的濃度，減輕機體炎症反應。在風溼類疾病治療中，半夏與烏頭同用可抑制1，1-二苯基-2-苦肼基（DPPH）的清除能力，增強機體總抗氧化能力。

反甘草類藥組中以甘遂-甘草同方配伍居多。臨床甘草配伍甘遂治療癌性胸腹水、胸腔積液、急性腎功能不全等效果顯著，相關網絡藥理學及動物實驗表明，甘遂-甘草配伍調節水和電解質排洩藥效與類固醇生物合成、腎素血管緊張素系統等通路密切相關，在抗腫瘤、抗炎方面也存在一定的協同作用。但存在通過抑制肝藥酶代謝、提升溶血磷脂酰膽鹼的代謝等途徑增強毒性、造成肝損傷等現象。

此外，臨床上海藻-甘草同方配伍使用也較為多見，多用於甲狀腺疾病和乳腺疾病及腫瘤的治療。另有研究以海藻與甘草配伍治療原發性肝癌獲得良效，使用海藻配伍甘草治療腫瘤類疾病、內分泌代謝類疾病、結節病等效果顯著，應用海藻、甘草同用配伍其他中藥治療子宮囊腫、卵巢囊腫、乳腺增生等婦科疾病取得較好療效且未發現明顯毒副作用。

由此可見，在特定病證前提下，反藥的配伍使用可獲顯著的療效。因此，基於特定的病證，十八反的配伍應用可獲常規用藥無法獲得的療效，具有臨床實踐的可行性和合理性。

十八反既然可能是因為某種藥物自身毒性的作用而產生，那麼如果使用合理的方法降低甚至消除有毒藥物的毒性，兩藥合用產生的不良反應就會隨之減輕或者消失。最常見的減毒方法就屬藥物配伍、藥物的炮製以及煎服方法。

首先，對藥物比例進行精準規定。如張仲景在《金匱要略·痰飲咳嗽病脈證並治》中記載的甘遂半夏湯，甘草與甘遂用量為1∶3。有實驗研究證明，甘遂毒性取決於甘草的用量，如甘草用量增加或超過相配的甘遂則毒性增強。因此，反藥使用時應嚴格遵循配伍比例，抑或趨利避害，用適當的藥味配伍減少有毒成分作用，使有益作用最大化。

其次，通過藥物炮製減少藥物的毒性。據研究，附子經過炮製後烏頭總鹼含量能夠降低10%以上，半夏經過炮製毒性也有很明顯的降低。研究發現，與生半夏同煎後的烏頭類藥，毒性成分含量比單煎的藥液明顯升高，而與法半夏同煎時，毒性成分明顯減少甚至檢測不到；附子與半夏炮製品配伍，安全性更高；甘遂與甘草按一定比例配伍，再經炮製後毒性下降80%左右。由此可見藥物的炮製是反藥同用必不可少的處理程序。此外，煎煮方法、服藥方法及劑型的選擇在反藥同用中也極為重要。

總之，反藥的配伍應用務必基於循證醫學和現代藥理學的指導，堅決避免反藥組合的禁忌證和可能帶來的肝腎損傷等不良反應。