一束束射線看不見，卻能量巨大，可以殺死癌細胞，但如果照射到正常的組織和器官，就會對機體帶來損害。十幾年前，近一半的鼻咽癌患者在接受放射治療後會出現張口困難、頸部活動受限等困擾。如何對這種隱藏在鼻腔裡的腫瘤進行精準放療，是一個世界性難題。
鼻咽癌的根治方法是放療。治療前如何精準預測患者預後？放療過程中如何縮小頸部照射範圍？有沒有更高效、低毒的化療聯合放療新方案？中山大學腫瘤防治中心（中山大學附屬腫瘤醫院）馬駿教授、孫穎教授和唐玲瓏主任醫師團隊歷經17年探索，對1.5萬餘名患者進行系統研究，對這3個問題給出“中國解法”。
這些突破，將嚴重放療後遺症發生率降低了15%，避免了30%患者的誤診誤治，使中晚期鼻咽癌患者生存率提高了8%。日前，該團隊完成的研究成果“鼻咽癌個體化診療方案的創立與推廣應用”獲中華醫學科技獎醫學科學技術獎一等獎。
找到癌細胞轉移規律
縮小照射範圍
鼻咽癌患者的放療計劃需要醫生和物理師共同制訂。醫生進入專用的計劃工作站登錄系統，獲得患者頭頸部的CT圖像等醫學影像數據後，完成靶區勾畫，隨後物理師完成射野設置、射線劑量計算等一系列工作。物理師與醫生相互協作，經多次論證調整，最終確定治療方案。
中山大學腫瘤防治中心每年治療的鼻咽癌患者超過5000名，其中5%來自境外。
“鼻咽癌放療後，口乾和甲狀腺功能減退等後遺症發生率高達50%。這是因為過去無論鼻咽癌頸部淋巴結轉移的嚴重程度如何，都要進行全頸部放療——從下頜角到鎖骨之間整個脖子都要接受射線照射，患者的頜下腺和甲狀腺因此都會受到射線的打擊。”唐玲瓏介紹。
能不能根據患者不同疾病風險情況，有針對性地減少照射範圍？研究人員收集了1000名患者的磁共振影像學圖像，利用數據挖掘技術分析發現，鼻咽癌的淋巴結轉移有一個規律：癌細胞幾乎都是從脖子的上端向下部轉移，很少會出現“跳躍”。
“放療區域可以按照這種規律精確劃定：對有淋巴結轉移但腫瘤直徑小於2釐米的患者，不用照射頜下區，從而保護頜下腺；對無淋巴結轉移的患者，不僅可以避免照射頜下腺，下頸部甲狀腺所在的區域也可以不必照射。”唐玲瓏說。
這種改變帶來的效果是，在不增加頸部復發的同時，將甲狀腺功能減退發生率由36%降低到26%，口乾、吞嚥困難等嚴重放療後遺症發生率降低了15%。這一技術被14個國家共同制定的國際鼻咽癌精確放療指南採納，推薦為頸部放射治療的國際標準。馬駿受邀為國際期刊《柳葉刀》撰寫專題研討文章，系統地介紹近年來鼻咽癌個體化放療技術進展、發病機制和診療策略。這也是該雜誌創刊以來，首次刊發由國內學者完成的以特定疾病為對象的專題研討文章。
“但臨床上應用這一技術，需要靠人工在CT圖像上逐層勾畫放射範圍，每名患者平均需5個小時，且不同醫生之間存在主觀差異，均質化水平低。如何解決這些問題，提高放射範圍勾畫的均質化水平，是下一步研究的重點。”孫穎表示，應用“人工智能+放療”有望實現放射範圍勾畫的自動化。目前，課題組正在開展基於多模態影像的人工智能輔助自動勾畫頸部淋巴預防照射區的研究，預期可以將勾畫效率提升5倍、均質化水平提升1倍。
精準預測預後
減少誤診誤治
在2003年以前，鼻咽癌臨床分期依賴醫生對患者進行體格檢查。這種方式主觀性強，對不同侵犯範圍的風險度區分不夠，導致誤診誤治多。
“臨床分期是評估腫瘤嚴重程度、制訂治療方案的重要依據。國際最常用的腫瘤臨床分期標準TNM對腫瘤大小和侵犯範圍進行分級，包括原發腫瘤侵犯、淋巴結轉移和遠處轉移3個維度。”孫穎介紹，“既往國際分期標準主要基於歐美患者的數據，而中國鼻咽癌病理類型中未分化型的比例高達95%，遠高於歐美的75%，未分化型的特點是增殖快、轉移風險高。因此，建立適合中國患者的分期標準迫在眉睫。”
研究人員將目標鎖定在原發灶侵犯和淋巴結轉移兩方面。他們採用磁共振技術對1491名患者的死亡風險度進行研究，對TNM提出兩點更新意見：在原發灶方面，翼內外肌侵犯的死亡風險度低，應當由T4降級為T2；在頸部淋巴結方面，以影像學“環狀軟骨下緣水平以下區域”取代觸診“鎖骨上窩”，作為新的N3標準。這兩點更新糾正了30%患者的不合理分期，避免了治療不足或過度治療。
該研究結果被國際抗癌聯盟和美國癌症聯合會鼻咽癌臨床分期標準採納，作為國際標準在全世界推廣應用，提高了鼻咽癌臨床治療決策的合理性。
研究人員繼續思考：鼻咽癌基因突變類型少、頻率低，而表觀遺傳學改變顯著，是不是可以利用分子指標進行分型，精準預測預後？他們發現，甲基化可調控HOPX等基因表達，促使鼻咽癌侵襲轉移。於是，通過多中心隊列研究，證實由13個信使核糖核酸構成的分子標籤，結合臨床分期等構建預後預測模型，可將預測準確性由62%提高到80%。
鼻咽癌的發生發展與EB病毒感染密切相關。研究人員進一步打開思路：腫瘤細胞會將EB病毒相關DNA釋放進血液，如果檢測這項指標，就可以得知腫瘤的進展程度。但是在治療過程中，仍缺乏準確監測治療效果的有效辦法。於是，研究人員利用大數據平臺，對1萬多名患者EB病毒相關的DNA動態變化情況進行分析，提出了基於其動態變化規律的分子分型：敏感型、中等反應型、遲反應型、抵抗型。其中，遲反應型和抵抗型的死亡風險是敏感型和中等反應型的2.6倍。這一成果被國際臨床決策支持系統UpToDate採納。
放療前先化療
新方案高效低毒
超過70%的鼻咽癌患者就診時已經是中晚期，死亡率高，需要在放療的基礎上聯合全身化療。但什麼時候是合理的化療時機，什麼方案更有效，此前一直沒有答案。
“鼻咽癌治療失敗的主要原因是遠處轉移。針對中晚期患者，我們提出放療是首選的治療方法，但在放療前先使用全身化療，既能殺滅全身的微小轉移灶，又能縮小局部的可見病灶。”馬駿說。
研究人員開展了一項納入480例病例的多中心、前瞻性臨床試驗，證實了放療前使用多西他賽聯合順鉑和氟尿嘧啶的“三藥化療”全身化療方案，能夠將轉移風險降低41%。該研究論文發表在《柳葉刀·腫瘤學》上，放療前化療的研究結果也被美國國立綜合癌症網絡指南採納並推薦，成為國際標準。
放療前“三藥化療”雖然效果好，但毒性較大，難以在基層推廣。“我們發現，吉西他濱既可以直接殺傷腫瘤細胞，又可以調節患者的免疫功能，從而增強抗腫瘤作用，或可取代血液毒性大的多西他賽和胃腸道毒性大的氟尿嘧啶。為此，我們開展了一項納入480例病例的臨床試驗，證實了放療前吉西他濱聯合順鉑雙藥化療，不僅能夠將3年無瘤生存率從77%提高到85%，還能將嚴重毒副作用降低10%。”馬駿介紹。該研究論文發表於《新英格蘭醫學雜誌》。
哈佛大學丹娜法伯癌症研究院、斯坦福大學的有關學者稱該研究為“鼻咽癌治療領域的新標準和里程碑”。在美國臨床腫瘤學術會議上，該研究獲評為最佳研究。
馬駿牽頭制定了國內首部《中國臨床腫瘤學會鼻咽癌診療指南》。他還同孫穎牽頭制定了《中國-美國臨床腫瘤學會鼻咽癌臨床診治國際指南》，這也是醫學領域首個由中國學者牽頭、聯合美國學術組織制定的國際循證指南，為國際鼻咽癌診療提供了“中國智慧”。