對於哮喘的首個現代性描述來自約翰·弗洛耶（John Floyer，1649-1734）在1698年發表的論文《哮喘論》（A Treatise of the Asthma），這篇文章從哮喘發作的症狀、哮喘的性質、誘發哮喘的因素以及哮喘的管理、治療和預防四個方面對週期性哮喘進行了系統性描述。弗洛耶本人也是哮喘患者，因此對哮喘發作的描述十分具體： ……肺裡感覺堅硬、僵直、膨脹……橫膈膜無法收縮並向下移動，使得吸入空氣十分費力；氣管或支氣管的膜和神經纖維收縮，在呼氣時會產生哮鳴聲。哮喘病人在發作前會有一陣痙攣性咳嗽，有時會吐出一點粘稠的痰，但這兩種症狀都不是很強烈……”“哮喘病人必須立刻從床上起來，以直立的姿勢坐著，以便內臟的重量可以向下拉低橫膈膜。”“雖然哮喘病人呼氣比吸氣更容易，但呼氣十分緩慢並帶有喘息。哮喘發作時，病人不能咳嗽、打噴嚏、吐痰，也無法自由說話……弗洛耶首次較為準確地定義了哮喘，並將其與其他肺部疾病區分開；他觀察到呼吸困難的原因是由於痙攣引起的支氣管收縮；在聽診器等肺部檢查工具發明之前，僅通過細緻的臨床觀察就能對哮喘加以診斷；此外，他認識到了會引發哮喘的多因素原因，包括遺傳、職業、大氣汙染、過敏反應、感染、運動和心理——這些發現對後世認識哮喘產生了巨大影響。 Sir Jonh Floyer的唯一一幅畫像。來源/倫敦維康圖書館 另外，現代聽診器的發明加速了人們認識哮喘的步伐。1816年，既是醫生又是音樂家的勒內·雷奈克（Rene Laennec，1781-1826）受到笛子的啟發，用空心圓柱製成了現代聽診器的雛形，並將其命名為“stethoscope”（聽診器）。他發現這種工具比直接用耳朵能更清晰地聽到病人心臟的活動和胸部的聲音，還避免了為女士問診時的尷尬。雷奈克兒時也患有哮喘病，這或許是其對胸部疾病尤為關注的原因之一。在聽診器的幫助下，雷奈克診斷了多種胸部疾病。在他去世後，他的名字仍留在一些醫學名詞中，如Laennec's pearls指的便是哮喘患者痰液中嗜酸性粒細胞變性形成的透明哮喘球。 雷奈克的聽診器圖紙和肺部剖面圖 人們對於哮喘的認識，經歷了從多到一再到多的發展：從與其他許多呼吸困難類疾病混雜在一起，到認識到哮喘是一種獨特的疾病並與其他疾病區分開；從認為哮喘是一種單一的疾病，到發現哮喘存在多個表型（類別），是複雜因素導致的異質性疾病，不同患者的發病機制和病程、治療等各有不同。 *哮喘與炎症 1860年，另一位同樣患有哮喘的醫生兼生理學家亨利·索爾特（Henry Hyde Salter，1823-1871）出版了《哮喘：病理學與治療》（On Asthma: Its Pathology and Treatment）一書，完善了前人對哮喘的認識。索爾特將哮喘定義為“具有特殊性質的陣發性呼吸困難，發作之間有健康的呼吸間隔”。索爾特認為哮喘涉及神經和血管，“粘液表面的炎症或充血似乎是刺激物，通過氣管的神經，刺激肌壁收縮”，從而導致哮喘發作。他在書中準確描繪了哮喘和支氣管炎的氣道特徵以及哮喘痰液中的細胞外觀（這種細胞即為嗜酸性粒細胞，後來被認為痰液中的嗜酸性細胞是哮喘的特徵）。這本書對哮喘的詳細描述以及準確而精美的插圖使這本書成為哮喘研究的經典著作。 “哮喘患者痰液中的細胞成分（放大200倍）”。來源/《哮喘：病理學與治療》插圖 *哮喘與精神因素 1892年，被稱為“現代醫學之父”的威廉·奧斯勒爵士（Sir William Osler，1849-1919）出版醫學教科書《醫學原理與實踐》（Principles and Practice of Medicine）。在這本書中，奧斯勒爵士對哮喘的定義是：“哮喘是一個醫學術語，被用於各種與呼吸困難相關的疾病，這些病會被稱作心臟哮喘或腎臟哮喘。但這個詞的使用應該僅限於支氣管哮喘或痙攣性哮喘的情況。”此外，他描述了哮喘病人支氣管粘膜腫脹、支氣管發炎等症狀，還有哮喘的一些流行病學特點：常在家族中流行；一些特定的環境可能會誘發哮喘，如干草堆或灰塵飛揚的空氣、驚嚇或情緒劇烈波動、某些特定的食物等；以及哮喘常開始於兒童期，有時會一直持續到老年。雖然奧斯勒爵士認識到了哮喘的許多特點，但他對神經刺激和心理源性刺激的強調使精神因素對哮喘的影響得到了過多的重視，對焦慮的藥物緩解成為哮喘的主要治療目標之一，直到20世紀60年代，心理壓力對哮喘的影響才得到客觀評價。 威廉·奧斯勒 *哮喘與過敏 1906年，奧地利醫生克萊門斯·馮·皮爾凱（Clemens von Pirquet，1874-1929）創造了“過敏”（allergy）一詞，用於描述第二次接觸到病原體的超敏反應。1909年，動物平滑肌的抗原致敏作用得到證實。1910年，美國生理學家山繆爾.梅勒茲（Samuel J. Meltzer，1851-1920）提出理論，認為人類哮喘和豚鼠過敏反應是等效的現象，因為它們都涉及氣道。雖然沒有數據支持，但他的理論打開了新思路。1913年，美國醫生威廉·鄧巴（William Dunbar，1863-1922）發現了花粉中的致敏蛋白。花粉的致敏途徑是“吸入”，而哮喘的主要發作部位也在於鼻或支氣管，這再次加深了Meltzer的猜想。於是，在奧斯勒的“神經因素”致哮喘之外，過敏性哮喘也被廣泛接受。 1916年，兩名美國醫生艾薩克·沃克（Isaac Walker，1883-1950）和弗朗西斯·拉克曼（Francis Rackemann，1887-1973）通過皮膚測試分別發現，哮喘患者對來自動物、食物和細菌的蛋白質引起的皮膚刺激反應呈陽性，但並非所有哮喘都是過敏性的。據此，他們進一步發現了對蛋白質敏感的過敏性哮喘患者往往從年幼時就患有哮喘，且發病不規律；對蛋白質不敏感的患者往往年齡較大，病情更嚴重。這項研究將對哮喘本質的認識工作向前推進了一大步，此後，過敏導致的血液和痰內的嗜酸性粒細胞增多成為哮喘的特徵，皮膚測試也用於識別造成哮喘的環境中的有害蛋白。 隨著各種醫學知識的進步和檢驗方法的發展，人們對哮喘有了越來越多的瞭解。支氣管鏡檢和組織活檢確定了慢性炎症是所有階段哮喘都具有的特徵；肺功能測量揭開了哮喘發作的生理特徵，並將哮喘與其他氣道疾病區分開來。對於哮喘病生理特徵認識的增加，使人們可以針對發病機制探索治療方案，患者有了更多可用的有效藥物和設備。 不過，雖然在現代醫學的幫助下，我們對於哮喘發作的生理機制有了清晰的認識，但對於引發哮喘的成因尚無定論，許多因素都可能導致人們得哮喘，包括遺傳因素和環境因素，難以從病因上給出確定的定義。 這種病因上的複雜性也是導致哮喘常常診斷不足，甚至在其他相似疾病中“隱身”的原因之一。“花樣百出”的治療方法
如果你身邊有哮喘病人，或者在影視劇中有患哮喘的角色，那麼一定見過哮喘發作時病人使用的氣霧劑。【注：氣霧劑是我們今天用來緩解急性哮喘發作以及進行慢性控制最常用的方法之一。】 千百年來，人們嘗試了許多種不同的哮喘治療和緩解方法。可以說，人類認識哮喘的歷程，也是與哮喘鬥爭的歷程。 *菸草類 吸入式給藥歷史悠久，在各種古老文化和傳統醫學中都有使用，最早的記載可以追溯到古埃及的紙莎草紙。埃伯斯紙莎草紙記載了古埃及的醫藥知識，其中一幅圖展示了吸入法攝取藥草的過程。先採摘植物，將植物放在加熱好的石頭上，用罐子罩住，然後用蘆葦杆穿過罐子上的孔洞吸取藥草加熱產生的煙氣。 埃及紙莎草紙記載的吸入式攝入藥物的方法。約公元前1554年。來源/The History of Therapeutic Aerosols: A Chronological Review。 公元前600年左右，印度醫學裡記錄了用吸入氣霧劑治療哮喘的方法。主要使用的藥草包括曼陀羅，曼陀羅中的阿托品可以緩解肌肉和血管痙攣。直至17世紀，印度醫生仍在用吸入曼陀羅治療哮喘。 18世紀後，吸食曼陀羅的方法逐漸從印度傳到了美國、歐洲等地。19世紀末到20世紀，出現了多種多樣的菸草吸入法。最常見的是哮喘香菸，這類香菸中加入了曼陀羅、顛茄、天仙子、半邊蓮等有類似作用的植物，用於緩解哮喘患者的呼吸急促。 【注：香菸中的焦油等物質會損害肺功能，尤其是長期使用的情況下。但在霧化器出現之前，香菸是便捷的氣體給藥方式，優於同期的其他輸送系統。並且，哮喘香菸中加入的曼陀羅等藥草起效快速且效果顯著。因此在當時來看，哮喘香菸帶來的益處可能超過了其潛在危害。】 除了香菸，還有各種燃燒粉。這些粉末中往往混合了曼陀羅、半邊蓮、硝石等，使用方法與香薰類似，將粉末放在容器中，吸入粉末緩慢燃燒的煙霧以暫時緩解哮喘。有的產品會建議哮喘病人在睡覺時使用，以達到長期改善的效果。 20世紀初市面上的幾種哮喘粉。來源/American Association of Respiratory Care *蒸汽類 含藥蒸汽也是常見的呼吸系統給藥方式。希波克拉底設計過一種吸入裝置，是一個帶蓋的鍋，蓋子上有小孔，藥草或樹脂和醋、油的混合物煮沸後，將蘆葦稈插入小孔中可以吸入蒸汽。公元5世紀，羅馬醫生塞利烏斯·奧雷利安努斯（Caelius Aurelianus）提出用吸入蒸汽來治療哮喘發作，以及吸入海邊的空氣來預防哮喘。當時羅馬城市中有許多公共浴室，浴室裡的溫暖蒸汽被羅馬醫生推薦用於治療包括哮喘在內的多種疾病。 龐貝古城的溫水浴場，1884年。作者/Joseph Hansen（1848–1912） 1764年，英國醫生菲利普·斯特恩（Philip Stern）出版了一本面向哮喘患者的書《給英格蘭肺部疾病和哮喘患者的醫療建議》，推薦患者使用吸入芳香樹脂蒸汽來治療各種肺部疾病和哮喘。1778年，另一個英國醫生約翰·馬奇（John Mudge，1721-1793）在他的書中描述了一種他自己設計的蒸汽吸入裝置，並命名為“吸入器”（inhaler），後人將這種裝置稱作“馬奇吸入器”。 馬奇吸入器的圖紙。a.蓋住出氣口的多孔板；b.軟木塞；c.吸入空氣的孔管；d.軟管；e.吸嘴；f.空氣入口孔。 使用時，將熱水倒進杯子裡，蓋上蓋子，病人咬住吸嘴，通過軟管吸入蒸汽。空氣從把手上的小孔進入，經過杯內的液體後，通過軟管被病人吸入。病人呼出的氣體會通過杯蓋上的出氣口呼出。通過在熱水裡加入草藥或其他藥物，可以達到不同的治療效果。 19世紀，吸入藥物蒸汽的治療方法在英國流行起來，出現了幾種與馬奇吸入器相似的陶瓷吸入器，其中使用最廣的是尼爾森式吸入器。蒸汽吸入器被廣泛用於各種呼吸系統及胸部疾病的治療，對麻醉的發展也起到了一定影響。 尼爾森式吸入器，英國倫敦，1870-1901年。來源/Science Museum, London *重大進步：霧化器的發明 霧化器的發明是治療型氣霧給藥的重大進步。霧化裝置使含藥液體分散為細小的液滴，這些液滴能隨著氣體的吸入進入下呼吸道，並最終沉積在肺部，為肺部疾病提供高效的治療。 19世紀下半葉，多種霧化設備被髮明。20世紀初，橡膠技術的改進促進了霧化器的開發，使用其他材料製造的霧化器也相繼問世。20世紀50年代推出的萊特霧化器是第一個使用塑料製成的霧化器，塑料塑性使霧化器能產生更加細小的液滴，能吸入肺的深處，已經比較接近現代霧化劑的性能。 萊特霧化器。來源/American Association of Respiratory Care 定量吸入器（MDI）的發明使氣體輸送給藥系統向前邁進了一大步。它的出現始於一個小女孩，她也患有哮喘，對又大又笨重的橡膠球霧化器時常感到不滿，抱怨為什麼不能把哮喘藥放在噴發膠的那種噴霧瓶裡。沒想到，這啟發了她的父親喬治·梅森（George Maison），萊克實驗室公司的總裁。幾個月後，定量吸入器被設計出來。它將推進器和最初用在香水瓶上的計量閥結合起來，相比於之前的橡膠球擠壓霧化器，MDI更加小巧便攜，噴出的液體顆粒更加細密。最重要的是，MDI單次按壓噴出的製劑劑量是固定的，有利於患者操作。MDI發明之後迅速成為哮喘治療的主要輸送系統，後來經過許多代的改進，包括設計的優化、藥物的突破、推進劑的更新等，目前仍是重要的氣霧給藥設備。 *乾粉吸入器（DPI） 除了蒸汽和霧化液滴，粉狀藥物也可以通過吸入的方式給藥。最早用於吸入乾粉的設備是由波士頓醫生艾拉·沃倫（Ira Warren）於1852年發明的，這個裝置由兩個嵌套的玻璃管組成，內管上開有細孔，使用時將粉末放進內管，旋轉內管使粉末通過內管上的小孔霧化，然後用外管上的吸嘴吸入。 沃倫設計的乾粉吸入器圖紙。來源/The History of Therapeutic Aerosols: A Chronological Review 20世紀80年代末，許多醫療器械製造商推出了可以儲存多劑量藥物的乾粉吸入器。乾粉吸入器可用性的提高，使其在各類疾病的治療中發揮著越來越重要的作用。哪些人易患哮喘？
現今，哮喘是最常見的非傳染性疾病之一，對許多人的生活質量有重大影響。中國有4000萬哮喘患者，全球約有3.4億人患有哮喘，到2025年可能會增加至4億。 哮喘發作時會出現呼吸急促、喘息反覆發作等症狀，有時也可表現為胸悶和咳嗽。最嚴重的情況下可能導致死亡。【注：1995年5月，鄧麗君因支氣管哮喘發作不治身亡，令千萬歌迷扼腕。】 哮喘的患病率、嚴重程度和死亡率存在很大的地域差異，兒童和成人的發病率和患病模式也很不相同。雖然哮喘常常始於兒童時期，但在一生中的任何時間都可能發生。兒童的哮喘發病率較高，但哮喘相關的醫療使用以及死亡率在成人中更高。哮喘的發病情況也受到性別的影響：在青春期之前，男孩的哮喘發病率、患病率和住院率均高於女孩；但青春期之後到50歲左右，女性的哮喘負擔高於男性；50歲之後兩者趨於相近。 哮喘發作時，會出現支氣管痙攣、炎症反應以及更多的粘液，導致氣道狹窄、堵塞氣道，造成呼吸困難。 更值得注意的是，哮喘是一種需要長期治療的疾病，它幾乎無法治癒。但我們可以通過哮喘管理來減少和預防哮喘發作，減輕患者的疾病負擔，使患者過上正常、輕鬆的生活，甚至可以進行高強度的體育運動。日本的花滑選手羽生結弦從兩歲起患有哮喘病，仍舊憑藉天分和努力登上了運動巔峰，這背後離不開日常的哮喘管理。 哮喘的診斷和治療還面臨嚴重不足的問題，特別是在發展中國家。一部分原因是哮喘易與其他呼吸系統疾病混淆，如急性或慢性支氣管炎、肺炎、慢性咳嗽等，尤其是在兒童身上。1998年起，在世界衛生組織全球哮喘防治創議委員會（GINA）的提議下，將每年5月的第一個星期二定為世界哮喘日，旨在提高人們對哮喘的瞭解和重視。 希望在現代醫學的幫助下，哮喘患者可以及時診斷、規範治療、避免刺激、減少發作，自由地呼吸。 （*文中圖片均由作者提供） 參考文獻：1 Gauthier, M., Ray, A., & Wenzel, S. E. (2015). Evolving concepts of asthma. American journal of respiratory and critical care medicine, 192(6), 660-668.2 宋鎮豪.(2004).商代的疾患醫療與衛生保健. 歷史研究(02),3-26+189.3 姚雯. 哮病的古代內科文獻研究與學術源流探討[D].北京中醫藥大學,2011.4 Sakula, A. (1984). Sir John Floyer's A Treatise of the Asthma (1698). Thorax, 39(4), 248.5 Sakula, A. (1985). Henry Hyde Salter (1823-71): a biographical sketch. Thorax, 40(12), 887.6 Salter, H. (1859). On some points in the treatment and clinical history of asthma. Edinburgh Medical Journal, 4(12), 1109.7 McFadden Jr, E. R. (2004). A century of asthma. American journal of respiratory and critical care medicine, 170(3), 215-221.8 Stein, S. W., & Thiel, C. G. (2017). The History of Therapeutic Aerosols: A Chronological Review. Journal of aerosol medicine and pulmonary drug delivery, 30(1), 20–41. https://doi.org/10.1089/jamp.2016.1297.9 Anderson, P. J. (2005). History of aerosol therapy: liquid nebulization to MDIs to DPIs. Respiratory care, 50(9), 1139-1150.10 Dharmage, S. C., Perret, J. L., & Custovic, A. (2019). Epidemiology of asthma in children and adults. Frontiers in pediatrics, 7, 246.11 Toskala, E., & Kennedy, D. W. (2015, September). Asthma risk factors. In International forum of allergy & rhinology (Vol. 5, No. S1, pp. S11-S16).12 Hargreave, F. E., & Nair, P. (2009). The definition and diagnosis of asthma. Clinical & Experimental Allergy, 39(11), 1652-1658.13 Mims, J. W. (2015, September). Asthma: definitions and pathophysiology. In International forum of allergy & rhinology (Vol. 5, No. S1, pp. S2-S6).14 Woolcock, A. J., & Peat, J. K. (2007, September). Evidence for the increase in asthma worldwide. In Ciba Foundation Symposium 206‐The Rising Trends in Asthma: The Rising Trends in Asthma: Ciba Foundation Symposium 206 (pp. 122-139). Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd..15 Chu, E. K., & Drazen, J. M. (2005). Asthma: one hundred years of treatment and onward. American journal of respiratory and critical care medicine, 171(11), 1202-1208.16 Dharmage, S. C., Perret, J. L., & Custovic, A. (2019). Epidemiology of asthma in children and adults. Frontiers in pediatrics, 7, 246.17 Holgate, S. T. (2010). A brief history of asthma and its mechanisms to modern concepts of disease pathogenesis. Allergy, asthma & immunology research, 2(3), 165-171.
